Nell'anno 2030 Ted Mosby, un affermato architetto, inizia a raccontare ai suoi due figli gli eventi che, a partire da venticinque anni prima, lo hanno portato a conoscere quella che sarebbe diventata la sua futura moglie e loro madre. Ted inizia così a ricordare di quando, nel 2005, era soltanto un giovane single a New York, ancora alla ricerca dell'anima gemella. All'epoca viveva insieme ai suoi storici amici Marshall Eriksen e Lily Aldrin, una giovane coppia di innamorati, fidanzati dai tempi del college. La loro combriccola era completata da Barney Stinson, un ricco e impenitente donnaiolo conosciuto per caso. Ted inizia il suo racconto dal giorno in cui ha conosciuto Robin Scherbatsky, una ragazza canadese appena arrivata in città, reporter in una piccola emittente televisiva locale, che presto si unisce al loro gruppo e con la quale il giovane instaura un complicato rapporto di amicizia/amore.
Il Ted del futuro racconta di aver conosciuto la propria moglie ad un matrimonio nel quale fa il testimone. Intanto Lily e Marshall provano ad avere un bambino, ma hanno una battuta d'arresto perché Marshall ha detto al padre che proverà ad avere un figlio e questo dà fastidio a Lily. Robin si lascia un po' andare per la fine della sua storia con Don, suo ex collega, partito per Chicago accettando il lavoro che Robin aveva rifiutato per lui. Intanto Ted incontra di nuovo Cindy, la sua ex fiamma, e scopre che è la compagna della ragazza che voleva provare ad abbordare.