Nell'anno 2030 Ted Mosby, un affermato architetto, inizia a raccontare ai suoi due figli gli eventi che, a partire da venticinque anni prima, lo hanno portato a conoscere quella che sarebbe diventata la sua futura moglie e loro madre. Ted inizia così a ricordare di quando, nel 2005, era soltanto un giovane single a New York, ancora alla ricerca dell'anima gemella. All'epoca viveva insieme ai suoi storici amici Marshall Eriksen e Lily Aldrin, una giovane coppia di innamorati, fidanzati dai tempi del college. La loro combriccola era completata da Barney Stinson, un ricco e impenitente donnaiolo conosciuto per caso. Ted inizia il suo racconto dal giorno in cui ha conosciuto Robin Scherbatsky, una ragazza canadese appena arrivata in città, reporter in una piccola emittente televisiva locale, che presto si unisce al loro gruppo e con la quale il giovane instaura un complicato rapporto di amicizia/amore.
Ted cerca di fidanzarsi con una ragazza, Maggie, che non appena si lascia con un fidanzato si fidanza con un altro, alla fine non riuscirà però a concluderci niente. Intanto Barney scommette che riuscirà a rimorchiare una ragazza indossando la vecchia salopette da sfigatello di Marshall: riuscirà nel suo intento quando, ormai rassegnato, una donna anziana si propone per farci sesso.